Che cos’è la terapia genica?

La terapia genica consiste nell’utilizzo di vettori, virali e non, per veicolare del materiale genetico a scopo terapeutico nelle cellule. Si può usare, per esempio, per mediare l’espressione di una copia extra di un gene che perde la sua espressione in alcune patologie, o ancora spegnere, con dei piccoli RNA, l’espressione di un gene dannoso. Gli studi clinici basati sull’uso della terapia genica si sono concentrati maggiormente sulla cura di tumori, di disturbi genetici e infezioni. 

Cosa sono i vettori virali della terapia genica?

I vettori virali sono dei virus ingegnerizzati dai ricercatori per sfruttare il loro meccanismo naturale di infezione delle cellule ospite, e quindi  la loro capacità di trasferire il materiale genetico che contengono in modo molto efficiente all’interno del nucleo delle cellule. Per l’uso come vettori  i geni virali coinvolti nei processi di replicazione e di assemblaggio patogenici per le cellule vengono eliminati dal genoma contenuto nella particella ricombinante ottenuta e  lo spazio liberato viene usato per inserire le sequenze terapeutiche di DNA o RNA. 

In percentuale i vettori di tipo virale sono il 70% dei vettori usati nella terapia genica. Di questo 70%, il 20% deriva da Lentivirus, il 17% dagli Adenovirus e il 13% dai virus Adeno-associati.

Come funziona la terapia genica?

Ma come si può inserire il materiale genetico a scopo terapeutico? Un metodo è quello che gli scienziati chiamano ex-vivo e prevede l’utilizzo del vettore per correggere le cellule prelevate dal paziente in laboratorio; le cellule ‘curate’ vengono quindi re-inserite nel paziente per ‘sostituire’ quelle patologiche. 

Alternativamente il vettore, modificato perché raggiunga selettivamente cellule specifiche all’interno di un organo, può essere somministrato direttamente al paziente.Come tutte le terapie, anche questa presenta dei rischi. I più frequenti sono la possibilità di una reazione immunitaria contro il vettore utilizzato, o l’inserimento del materiale genetico veicolato in un punto ‘non desiderato’ del genoma. Questo evento, possibile se si utilizzano vettori in grado di integrare il loro materiale nel genoma, se da un lato garantisce un’espressione a lungo termine del gene terapeutico, dall’altro può modificare l’espressione di geni dell’ospite innescando i processi di trasformazione tumorali.

Successi e insuccessi della terapia genica

Il 3 marzo 1972 Theodore Friedmann e Richard Roblin pubblicano un articolo intitolato “Gene therapy for humans genetic disease?”. Gli autori affermavano che la terapia genica avrebbe potuto migliorare il trattamento di alcune malattie causate da mutazioni nei geni e così è avvenuto in effetti, ma non senza alcune battute di arresto.

 Il primo trial clinico basato sulla terapia genica ad avere successo risale al 1990. Il caso di una bambina di quattro anni, Ashati DeSilva, affetta da una malattia genica chiamata ADA-SCID. Il team di ricercatori dell’NIH Clinical Center a Bethesda nel Maryland (USA) hanno trattato le cellule del sangue di Ashati con un vettore retrovirale contenente una copia normale del gene ADA (ndr gene che codifica per la Adenosina Deaminasi mutato nei pazienti ADA-SCID e la cui mutazione porta ad una severa compromissione del sistema immunitario). Oggi Ashati ha 33 anni e vive una vita sana e attiva e la terapia genica che l’ha curata sperimentalmente è ora il trattamento di elezione per i casi di ADA-SCID per cui non vi sia un donatore di midollo osseo disponibile. Una forte battuta d’arresto è rappresentata dal caso di Jesse Gelsinger morto il 17 settembre 1999. Dopo essere stato reclutato in un trial clinico dell’Università della Pennsylvania basato sulla terapia genica per la cura della OTCD (ndr patologia di deficit di ornitina transcarbamilasi che porta all’accumulo anche letale di ammoniaca). Quattro giorni dopo la somministrazione di un vettore adenovirale contenente una copia corretta del gene OCT Gelsinger muore. Si accerterà, in seguito, per una massiva risposta immunitaria dovuta alle alte dosi di vettore utilizzato e alla violazione di alcune regole di selezione dei pazienti da includere nel trial clinico.

Nonostante le battute di arresto, il caso che avete letto nell’intervista di Michele De Luca è un caso di buona scienza, è un caso di buona terapia genica italiana. Michele De Luca e il suo team dimostrano che è possibile applicare la terapia genica per la cura dell’epidermolisi bullosa giunzionale, malattia genetica rara e letale nota anche come malattia dei bambini farfalla. In due lavori pubblicati su riviste internazionali di alto profilo (Nature nel 2017, New England Journal of Medicine nel 2021), provano che la somministrazione di un vettore retrovirale contenente la copia corretta LAMB3 (ndr la cui mutazione genica causa la epidermolisi bullosa) in cellule della pelle (cheratinociti) è in grado di curare un bambino siriano di nome Hassan affetto da questa malattia.

Da notare che gli studi di terapia genica hanno consentito grandi avanzamenti tecnologici e terapeutici non solo nel campo delle malattie di origine genetica, per esempio hanno permesso  lo sviluppo di vaccini basati sull’uso di materiale genetico espresso nelle cellule dei pazienti. Vi ricorderete senz’altro i vaccini prodotti da BioNTech e Moderna per contrastate la pandemia causata dal Covid-19.

Il genome editing e la terapia genica

La rivoluzione è infine in corso. Con l’avvento del genome editing è ora possibile correggere, direttamente la copia del gene mutato nel suo contesto, letteralmente modificando la parte mutata. Stiamo parlando ovviamente del CRISPR/Cas9. C’è un video di Nature in rete (https://youtu.be/4YKFw2KZA5o) che spiega il CRISPR molto bene e che conclude dicendo Whatever comes next, it seems that the CRISPR revolution is far from over. 

Mattia La Torre, biologa presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza Università di Roma

Camilla Sprega, studentessa del Master La Scienza nella Pratica Giornalistica della Sapienza Università di Roma

Fonti: 

Materiale didattico del corso di Terapia genica e neuroscienze tenuto dalla Professoressa Isabella Saggio 

Friedmann T, Roblin R. Gene therapy for human genetic disease? Science. 1972 Mar 3;175(4025):949-55. doi: 10.1126/science.175.4025.949. PMID: 5061866.