fra pazienti e scienziati

di Silvia Di Angelantonio e Alessandro Rosa

Ogni malattia rara, individualmente, colpisce un numero molto piccolo di persone rispetto alla popolazione generale, ma nell’insieme queste malattie sono numerose e rappresentano un onere sociale ed economico rilevante. Alessandro Rosa e Silvia Di Angelantonio raccontano la malattia SYNGAP1, anche attraverso le parole di chi questa malattia la vive

Lo scorso anno i nostri gruppi di ricerca hanno pubblicato un lavoro in cui si descriveva un sistema modello in vitro, basato sulla tecnologia degli organoidi cerebrali, per lo studio della sindrome dell’X fragile, una rara malattia genetica del neurosviluppo, considerata la principale causa genetica di autismo. Qualche mese dopo, come coordinatori della ricerca, riceviamo un’e-mail da Tonino Bravi, presidente dell’associazione Famiglie SYNGAP1 Italia. A volte capita, dopo una pubblicazione che magari viene ripresa, amplificata e purtroppo spesso distorta dalla stampa generalista, di essere contattati da pazienti, o loro familiari, mossi dalla speranza che qualcuno abbia trovato finalmente una cura per la loro malattia. La risposta è sempre la stessa: la nostra è ricerca di base, non siamo medici ma biologi (o fisici, chimici, ingegneri), la strada è lunga. Questa volta però il messaggio è diverso. Scriveva Tonino: “nel caso in cui riteniate possibile una qualsiasi forma di collaborazione e di utilizzazione delle vostre ricerche per migliorare le conoscenze sulla mutazione SYNGAP1 potremmo incontrarci per valutazioni congiunte”. “Migliorare le conoscenze” è proprio l’approccio che guida chi come noi fa ricerca biomedica, ma di base. Che sia quello molecolare o funzionale l’aspetto da chiarire, il fine per noi è sempre quello di aggiungere un tassello di conoscenza a ciò che si sapeva prima. Forse la parola chiave della collaborazione che è nata con l’associazione SYNGAP1 è proprio “conoscenza”. Come si fa a conoscere una malattia rara? In Europa, una malattia genetica è considerata “rara” quando colpisce meno di cinque individui su 10 mila. Sebbene ogni malattia rara, individualmente, colpisca un numero molto piccolo di persone rispetto alla popolazione generale, nell’insieme queste malattie sono numerose (più di 6 mila, con più di 300 milioni di pazienti in tutto il mondo) e rappresentano un onere sociale ed economico rilevante. In Italia si stimano venti casi di malattie rare ogni 10 mila abitanti, ossia circa 120 mila pazienti, e ogni anno sono circa 19 mila i nuovi casi segnalati. Una recente indagine a livello europeo ha mostrato che le malattie rare hanno un grave impatto sulla vita quotidiana per oltre l’80 per cento dei caregivers, con un notevole onere di tempo (tipicamente due-sei ore al giorno) per l’assistenza quotidiana. Il 41 per cento dei pazienti e degli assistenti ha dichiarato inoltre di aver bisogno di un congedo speciale dal lavoro ma di non poterlo ottenere (Juggling care and daily life: the balancing act of the rare disease community. A Rare Barometer survey. EURORDIS Rare Barometer Programme – maggio 2017). In Italia il 20 per cento delle patologie rare coinvolge persone in età pediatrica, e l’impatto della diagnosi è travolgente per il paziente e per la famiglia. Questo vale anche per la malattia SYNGAP1. “Quando per la prima volta senti utilizzare dai medici il termine mutazione del gene SYNGAP1, non hai la minima idea di cosa possa trattarsi. Eppure, sai bene che questa mutazione, che oggi per te ha un nome, causa non poche problematiche di tipo medico e comportamentale a tuo figlio che ne è affetto” ci racconta Raffaella Rossi, mamma di Jacopo. “Allora non basta avere una diagnosi. Decidi di conoscerla meglio e inizi a cercare su internet e sui social qualsiasi informazione disponibile”. Ma per una malattia rara non è neanche scontato trovare uno specialista che la conosca, almeno non nella tua città o nella tua regione. Parlando con i pochi medici in Italia che si occupano di questa malattia, scopriamo che probabilmente molti casi sfuggono all’individuazione perché il gene SYNGAP1 non è incluso negli screening genetici standard. La diagnosi della malattia SYNGAP1 si fa mediante tecniche di sequenziamento di nuova generazione del gene SYNGAP1 quando si sospetta la presenza di mutazioni del gene in un paziente con ritardo dello sviluppo o disabilità intellettiva, autismo ed epilessia generalizzata con anomalie epilettiformi generalizzate nel tracciato dell’elettroencefalogramma. L’identificazione genetica delle varianti patogene di SYNGAP1 o delle microdelezioni del cromosoma 6p21.32 (aCGH) conferma la diagnosi. Questo esclude in realtà dallo screening tutti i pazienti con mutazioni in SYNGAP1 con sintomi epilettici lievi ma con disturbi dello spettro autistico e anomalie sensoriali. Infatti, sebbene scoperta solo di recente, la patogenicità di questo gene è una causa genetica relativamente frequente di ritardo dello sviluppo cognitivo che progredisce verso la disabilità intellettiva, con disordini dello spettro autistico e crisi epilettiche, che pregiudicano una vita socio-relazionale normale nella società e nelle istituzioni scolastiche. Molto probabilmente stiamo sotto-diagnosticando la disabilità intellettiva correlata a SYNGAP1 di almeno un ordine di grandezza. Ciò significa che ci sono troppe persone che non sono attualmente coinvolte, sia nella comprensione della malattia sia come beneficiari di eventuali cure. Occorre creare la rete e dei protocolli condivisi per capire di quanti ordini di grandezza stiamo sotto-stimando il numero di pazienti. Il contatto con Tonino ci ha messo davanti ad un’evidenza sempre più pressante: la strada verso la definizione di terapie efficaci per le malattie rare richiede la collaborazione tra molte parti che aiutino ad aumentare l’identificazione dei pazienti, a comprendere i meccanismi delle malattie e delle sue varianti, a definire terapie e ausili, coinvolgendo famiglie, scienziati, clinici che mettano il proprio lavoro a fattor comune. 

L’associazione l’Aps Famiglie SYNGAP1 Italia nasce ufficialmente il 5 giugno 2019 e ad oggi conta 23 soci in tutta Italia.

D’altra parte la chiave per avere una vita adulta relazionale gestibile è poter intervenire con supporti farmacologici, psicologici e terapeutici a tutto tondo il prima possibile, e questo può essere garantito solo dalla possibilità di fare diagnosi precoce. Tonino si è rivolto a noi in qualità di presidente dell’associazione italiana delle famiglie SYNGAP1, che lui ha promosso. Ma come nasce un’associazione di famiglie di pazienti? Cercando informazioni in rete dopo la diagnosi ricevuta per sua nipote Aida, Tonino scopre che esistono famiglie americane che hanno fondato alcune associazioni per far conoscere questa malattia rara. “Poi inizi a conoscere anche famiglie in Italia a cui è stata fatta la stessa diagnosi. E così inizi a scambiarti esperienze e consigli e inizi a capire che i bambini e ragazzi affetti da mutazione del gene SYNGAP1, anche se presentano sintomatologie molto eterogenee, hanno tanti tratti simili, che li caratterizzano”. È l’inizio di un processo, la conoscenza aumenta e con questa anche la necessità di fare qualcosa. “E pian piano il numero delle famiglie aumenta e allora non basta più solo avere una diagnosi ma vuoi che venga fatto qualcosa di concreto per lo studio della sindrome SYNGAP1”. L’associazione l’Aps Famiglie SYNGAP1 Italia nasce ufficialmente il 5 giugno 2019 e ad oggi conta 23 soci in tutta Italia. L’obiettivo è chiaro: dare voce alle persone affette da mutazione SYNGAP1 con lo scopo di far conoscere la patologia in ambito medico e riabilitativo, di farla inserire nell’elenco delle malattie rare, riconosciute dal Ministero della Salute, e di attivare la ricerca in ambito italiano ed europeo. Negli anni successivi, in piena epoca Covid-19, la piccola associazione ha cercato di creare una rete tra i medici e i ricercatori italiani che lavorano sulle sindromi genetiche e le epilessie rare. “Negli Stati Uniti si stanno già svolgendo sperimentazioni con organoidi derivanti da cellule di soggetti portatori di mutazione SYNGAP1 e alcuni nostri soci più volte hanno inviato piccoli contributi economici per facilitare il proseguimento degli studi in atto, però, personalmente, ritengo necessario indirizzare le nostre risorse verso ricercatori più vicini” scrive Tonino nella sua e-mail. Già, la ricerca. Cosa si sa delle cause di questa malattia? Nel 2009 il dottor Michaud al St Justine Hospital di Montreal associa una mutazione nel gene SYNGAP1, che si trova sul cromosoma 6, a disabilità intellettiva. Il gene SYNGAP1 è responsabile della produzione della proteina Ras-GTP conosciuta anche come proteina SYNGAP1, coinvolta nella trasmissione eccitatoria al livello delle sinapsi del sistema nervoso centrale. Questa proteina agisce come un regolatore nelle sinapsi, i siti in cui i neuroni comunicano tra loro e regola anche quelle forme di plasticità delle sinapsi che sono associate ai meccanismi di apprendimento. Le varianti del gene SYNGAP1 portano il gene a non produrre abbastanza proteina, e, senza la giusta quantità di proteina, si osserva un aumento dell’eccitabilità nelle sinapsi che rende difficile la comunicazione efficace dei neuroni. Questo porta a molti problemi neurologici nei pazienti, come disabilità cognitiva, disturbi del neurosviluppo e comparsa di crisi epilettiche. La complessità dei sintomi e le differenze osservate nei pazienti hanno fatto si che la malattia SYNGAP1 sia considerata una sindrome poiché i pazienti non sono tutti colpiti esattamente allo stesso modo o con la stessa gravità.  L’alterazione della trasmissione sinaptica eccitatoria può portare ad una combinazione di sintomi e, in effetti, i pazienti SYNGAP1 possono presentare alcuni, o tutti i seguenti sintomi, o una combinazione di essi: Disabilità intellettiva (da lieve a grave), Ipotonia, Ritardi nello sviluppo globale, Epilessia (palpebre impercettibili, brevi sussulti, convulsioni fisse e convulsioni cadenti), Disturbo dell’elaborazione sensoriale, Ritardi nelle abilità motorie grossolane e fini, Disprassia, Ritardo nel linguaggio (da moderato a grave – molti non sono verbali), Disturbi dello Spettro Autistico, Disturbo del sonno e del comportamento. Le mutazioni SYNGAP1 hanno un’incidenza riportata di 1-4 su 10 mila individui e si stima comprendano circa l’1-2 per cento di tutti i casi di disabilità intellettiva. Al momento al mondo ci sono circa 1.055 persone con diagnosi di SYNGAP1, di cui 27 in Italia. Ma questa è probabilmente una sottostima, data la scarsa conoscenza e lo screening genetico insufficiente. Ad oggi non esiste una cura e non vi sono indicazioni specifiche su trattamenti terapeutici e riabilitativi. Una giusta attenzione e trattamenti adeguati possono aiutare i pazienti a migliorare le proprie capacità e raggiungere importanti traguardi, senza però raggiungere i loro coetanei. “Generalmente sono persone gioiose, amorevoli e piene di vita. La loro risata è contagiosa. Sono molto affettuosi. La maggior parte dei syngapiani (spesso vengono chiamati così dai familiari) ama l’acqua, la musica, gli animali e ha i propri ‘super poteri’ come la visione notturna, una grande attenzione all’ambiente che li circonda, un grande senso dell’orientamento, una forte volontà, un’elevata tolleranza al dolore e sorrisi meravigliosi” racconta Raffaella. Cosa può fare la ricerca per SYNGAP1? Una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che dalla mutazione portano alla disfunzione dei neuroni, e in ultimo alla sindrome, può permettere lo sviluppo di approcci di terapia genica, all’individuazione di nuovi bersagli terapeutici e biomarcatori, al riposizionamento di farmaci che ad oggi vengono utilizzati per altre patologie. Questa conoscenza si acquisisce passo dopo passo con gli studi su sistemi modello in vitro, quali gli organoidi cerebrali, e in vivo, poiché il gene è conservato nell’evoluzione. Con i tempi della ricerca. Cos’altro possiamo fare noi ricercatori per SYNGAP1 nell’immediato? La collaborazione con l’associazione sta portando alla creazione di una rete europea che includa clinici e associazioni di pazienti, piccole ma attivissime, al di fuori dei confini nazionali. Con il contributo della Sapienza, attraverso un finanziamento nell’ambito del bando Terza Missione, è inoltre partito il progetto “Serve Sapienza per SYNGAP1”, con lo scopo promuovere la conoscenza della malattia e a creare reti di collaborazione trasversali per promuovere lo studio ed il trattamento della malattia, l’inclusione sociale ed il benessere socio-educativo dei pazienti, mediante la convergenza dell’impegno di noi ricercatori, dell’associazione Aps SYNGAP1, e dei medici che si occupano dei pazienti.

Alessandro Rosa, Biologo molecolare presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza Università di Roma

Silvia Di Angelantonio, Biofisica presso il Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “Vittorio Erspamer” – CriN della Sapienza Università di Roma