e il Nobel per la medicina ai recettori

di Diego Parini e Mattia La Torre

Come vengono percepiti il caldo, il freddo e il dolore? Quali meccanismi ci sono alla base? Gli scienziati da sempre hanno cercato di rispondere a questi quesiti, ma finalmente, Julius e Pastapoutian hanno dato un senso alle percezioni sensoriali. Le loro scoperte gli sono valse il premio Nobel per la Medicina 2021

Il premio Nobel per la medicina 2021 è stato assegnato a David Julius e Ardem Patapoutian, per le loro scoperte relative alle percezioni sensoriali del calore, del freddo e del dolore. I due vincitori sono riusciti a risolvere un quesito, che indirettamente conosciamo fin dalla notte dei tempi e che oggigiorno diamo per scontato, ovvero hanno compreso come gli impulsi nervosi permettono di percepire la temperatura o la pressione. Il Karolinska Institutet, l’istituto che decreta il premio Nobel per la medicina, ha infatti celebrato i due vincitori con queste parole: “grazie alla loro scoperta è stato possibile capire come calore, freddo e forze meccaniche attivino gli impulsi nervosi, permettendoci di adattarci a ciò che ci circonda, inoltre, questa scoperta può essere sviluppata per il trattamento di patologie, incluso il dolore cronico”. Per riuscire a comprendere meglio questa straordinaria scoperta, partiamo dall’inizio, scopriamo chi sono i due vincitori. David Julius, fisiologo newyorkese di sessantasei anni e docente dell’Università della California di San Francisco, ha concentrato i suoi studi sulla comprensione di come vengono trasmessi dal cervello i segnali di temperatura e di dolore. Ha condotto gli esperimenti utilizzando tossine animali, come quelle prodotte da ragni o serpenti velenosi, ma principalmente, utilizzando la capsaicina, una molecola del peperoncino che provoca il tipico bruciore che si prova banchettando i piatti tipici calabresi. Artem Patapoutian, l’altra faccia della medaglia del Nobel, è biologo molecolare e neuroscienziato presso lo Scripps Research di La Jolla in California. Libanese di origine, emigrato, scappando dalla guerra, in America agli inizi degli anni Ottanta, ha focalizzato la sua attenzione alla scoperta dei geni responsabili della meccano-sensibilità, la sensibilità al tatto in parole povere, delle cellule. Come accennato, le percezioni sensoriali fanno da sempre parte della vita dell’uomo e sono essenziali per la sopravvivenza, perché permettono di adattarsi ai continui cambiamenti ambientali. I meccanismi alla base della sensorialità hanno da sempre suscitato la curiosità degli scienziati. Già nel diciassettesimo secolo Cartesio ipotizzò a dei fili che collegavano parti della pelle al cervello, cosicché, venendo in contatto con una fiamma, partiva un segnale meccanico che raggiungeva il cervello, provocando dolore. Nel 1906, Camillo Golgi e Santiago Cajal furono insigniti del premio Nobel per la loro descrizione del sistema somatosensoriale e la struttura del sistema nervoso. Successivamente, nel 1944 Joseph Erlanger e Herbet Gasser ricevettero il premio Nobel per aver scoperto le fibre nervose sensoriali che rispondono in modo differente agli stimoli dolorosi o meno. Da qui in poi si scoprì che le cellule nervose sono straordinariamente differenziate per rilevare e trasdurre qualsiasi tipo di stimolo che riceviamo.

Silenziandoli a uno a uno, applicando una forza meccanica con una micropipetta, ha trovato il gene che, al contatto, generava una corrente

Tuttavia, l’identità dei recettori cellulari non era conosciuta, finché, verso la fine degli anni Novanta, Julius e Patapoutian non fecero le loro scoperte. Julius, insieme al suo gruppo di ricerca, ha ipotizzato che un singolo gene può attivare la sensibilità alla capsaicina in cellule che normalmente ne sono insensibili. Per riuscirci ha realizzato una libreria di cDNA (DNA complementare) dai gangli delle radici dorsali dei topi, i quali contengono neuroni sensoriali attivati dalla capsaicina. Le cellule insensibili sono quindi state trasfettate con questi cDNA, fino a che è stato isolato il singolo clone di cDNA che conferiva reattività alla capsaicina. Questo gene codifica una proteina di membrana e appartiene alla famiglia dei canali cationici. Questo gene è il TRPV1. Inoltre, Julius ne ha anche osservato la sensibilità termica, avendo una soglia di attivazione sopra i quaranta gradi, circa la soglia del dolore termico. Così, ha dimostrato che questo canale si attiva anche direttamente in assenza di altri fattori, ma reagisce agli stimoli termici o chimici dolorosi. Mentre, per una sensazione di freddo cosa succede? Legati dal premio Nobel, ma indipendentemente nei loro laboratori, Julius e Patapoutian, nel 2002 hanno scoperto entrambi il composto TRPM8. Scoperto analizzando il mentolo, un composto naturale che provoca una sensazione di freddo negli esseri umani, il quale si lega a un canale ionico attivato a bassa temperatura, il TRPM8 appunto. Con queste scoperte, la porta per le nuove ricerche sull’identificazione di nuovi canali TRP, responsabili delle sensazioni termiche, è stata sfondata. Patapoutian, mentre Julius studiava la capsaicina, si era concentrato sul cercare di comprendere la meccanosensazione, la trasduzione di stimoli meccanici in stimoli neurali, nei mammiferi. Per riuscirci ha identificato una linea cellulare meccanosensibile, chiamata Neuro2A, riuscendo a trovare, tra i possibili candidati, ben 72 geni. Questi geni contenevano canali ionici conosciuti e proteine dalla funzione ancora sconosciuta. Silenziandoli a uno a uno, applicando una forza meccanica con una micropipetta, ha trovato il gene che, al contatto, generava una corrente. La proteina corrispondente al gene, noto come FAM38A, fu così nominata PIEZO1, derivante dalla parola greca “piesi” ovvero “pressione”. Successivamente, è stato scoperto un secondo canale meccanosensibile, il PIEZO2. Il lavoro di Patapoutin e i suoi colleghi ha rivelato anche la struttura di PIEZO1 e PIEZO2, dimostrando che, quando viene applicata una forza, le pale curve, di cui sono composte le proteine, si appiattiscono e portano all’apertura del canale ionico centrale. Queste “eliche” con pale curve permettono all’area della membrana di espandersi notevolmente, il che spiegherebbe l’elevata sensibilità dei canali PIEZO. Le scoperte rivoluzionarie dei due freschi vincitori del premio Nobel hanno permesso di capire come il freddo, il caldo e il tatto vengono percepiti e trasformati in segnali nervosi. L’enorme mole di ricerca derivante da queste scoperte si è concentrata soprattutto le funzioni di questi recettori all’interno dei processi fisiologici, ma principalmente, sullo sviluppo di terapie che permetto di eliminare il dolore cronico, che tutt’oggi è considerato una malattia. 

Diego Parini, Comunicatore scientifico presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza Università di Roma

Mattia La Torre, Biologa presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza Università di Roma